放射治療如何引起免疫效應

廖志穎醫師
結合輔助醫療的放腫醫師

中國醫藥大學附醫放射腫瘤部(台中/新竹)
前衛福部台中醫院主任
SNQ國家品質標章:智慧整合輔助醫學
美國紐約MSKCC癌症整合醫學進修
休士頓MD ANDERSON癌症整合醫學進修
中國醫藥大學中西醫碩士



神秘的放射治療遠距免疫反應(Abscopal Effect)


過去一直認為放射線治療是一個局部治療,有照到的腫瘤區域與正常組織才會受到影響,會因此產生癌細胞死亡與正常組織受損,沒照射到的區域則麼有影響。

照射(箭頭處)配合產生遠距免疫效應,其他部位癌細胞消失

然而,1953年Mole 科學家首先發現一個現象,一個區域的腫瘤接受放射治療後,其他沒有接收劑量的地方卻也跟著縮小或消失!這個少見的情況被稱之為放療
遠距免疫效應(Abscopal Effect)

經過數十年的輻射生物學以及免疫學研究,目前認為
遠距免疫效應(Abscopal Effect) 和人體的免疫系統有關。
放射治療的特性所造成的癌症細胞死亡,是一個免疫生成(Immunogenic)形式的死亡,放療劑量區間350-800cGy/次,可幫助殺死癌細胞並釋放出許多癌細胞碎片抗原,讓免疫樹突細胞(DC細胞)得以利用這些抗原,呈現訊息給毒殺型T細胞,或是放射治療過程中,釋放出引來T細胞的訊號,這些已經訓練好能辨識腫瘤的T細胞,隨著血液循環全身,攻擊其他未接受放射治療的腫瘤病灶,造成臨床上的 【隔山打牛】遠距免疫效應(Abscopal Effect)。

放射線產生腫瘤免疫抗原-增加T細胞毒殺


來看看高劑量放射治療如何作用(單次劑量400-1200cGy)

1.高劑量放射線直接造成癌細胞凋亡(apoptosis) 
2.高劑量破壞供應腫瘤養分的血管內皮細胞,改變腫瘤生長所需的微環境,造成腫瘤死亡 
3.高劑量放射治療可以幫助腫瘤釋放更多癌抗原,提供免疫T細胞辨識,提升免疫治療更好反應。
4.高劑量放療破壞腫瘤週圍的銅牆鐵壁、壞發炎細胞Treg等,改善治療反應。 
5.與免疫檢查點 PD-L1免疫治療藥物合併、細胞療法(DC、DC-CIK、CIK、

γδ T細胞療法)

可提升全身性的免疫系統反應率!



回顧性人體實驗中,發現近代隨著高劑量放射線治療普及率越高,接受單次寡次數高劑量放療(>300cGy/Fr)所產生的遠距免疫效應可能越明顯,劑量在400-800cGy 少分次治療可能比單次放療有效,出現時間點為小於一個月到24個月不等,但若有出現abscopal effect,平均存活中位數時間達 13個月,直到疾病再度惡化。




最新的臨床試驗,若是針對多發性的轉移癌細胞,可以使用高低配放射治療,主腫瘤用高劑量放射性治療(600-1000cGy)幫助釋放出癌抗原,衛星腫瘤用低劑量放療(150-160cGy)清除衛星腫瘤的免疫護城河壞細胞(Treg、MDSC、TAM)等,讓正常的化療與免疫療法可以攻擊進去,形成更多的免疫遠距效應。


最新:高低劑量搭配的放射治療概念

紐約大學的研究者設計了人體試驗,企圖誘導 Abscopal Effect 在人體上出現,發表在Lancet Oncology 2015:
參加這個臨床試驗的病人,其癌症都已多處轉移,且對目前之化療或荷爾蒙治療之反應為穩定(SD)或進展中(PD)。病人至少必須有三個以上可以測量 (≥1 cm)的病灶。醫師挑定其中兩個病灶做為照射目標,依次給予 35 Gy / 10 fx 的劑量。放射線治療的第二週,給予病人 GM-CSF (125 ug/m2)的皮下注射。最後,量測沒有被照射的病灶大小(圖中的三角形),觀察其大小變化。病人在放射治療的過程中,仍然續用其原本的化療或荷爾蒙治療。在治療結束後,再測量沒有被照射的病灶大小,以直徑縮減超過 30% 定義為遠距免疫效應Abscopal Effect 產生。

最後統計,在 41 個病人當中,高達 11 位符合了直徑縮減超過 30% 之定義,產生遠距免疫效應的比率超過四分之一!並且這樣的治療副作用並不大,大部分的病人皆可順利完成。

而要產生關鍵的遠距免疫效應,身體內的免疫系統是關鍵其他可能可以幫助產生遠距免疫效應的藥物與輔助醫學有:

1.免疫治療藥物(PDL1,CTLA-4)、免疫細胞療法
2.放射治療採用主腫瘤衛星腫瘤高低劑量策略(研究)
3.GM-CSF骨髓血球增生劑 (不是GCSF)
4.IL2 細胞激素
5.TLR 免疫受體:雲芝PSK多醣體(T細胞)、酵母WGP多醣體(NK細胞) (多醣體與癌症研究)
6.高Vitamin C/D 刺激免疫T細胞
7.免疫營養:精氨酸、麩醯胺酸、魚油、核甘酸、益生菌等